双極性障害患者における多遺伝子スコアとコリン作動性およびグルタミン酸作動性経路のリチウム治療反応との関連

分子精神医学 (2023)この記事を引用

912 アクセス

7 オルトメトリック

メトリクスの詳細

リチウムは、世界中の人口の約 1% が罹患している重度の障害を伴う精神障害である双極性障害 (BD) の第一選択治療とみなされています。 それにもかかわらず、リチウムは常に効果があるわけではなく、治療に対して良好な反応を示した患者はわずか 30% にすぎません。 双極性障害患者に個別化された治療オプションを提供するには、多遺伝子スコアなどの予測バイオマーカーを特定することが不可欠です。 この研究では、BD 患者におけるリチウム治療反応 (Li+PGS) の多遺伝子スコアを開発しました。 リチウムの考えられる分子作用機序についてさらに洞察を得るために、我々はゲノムワイドな遺伝子ベースの分析を実施しました。 Li+PGS は、ベイジアン回帰と連続収縮事前分布を組み込んだ手法による多遺伝子スコア モデリングを使用して、国際リチウム遺伝学コンソーシアム コホート (ConLi+Gen: N = 2367) で開発され、PsyCourse (N = 89) と BipoLife を組み合わせたシステムで複製されました。 (N = 102) の研究。 Li+PGS とリチウム治療反応の関連性は、連続 ALDA スケールとカテゴリー別結果 (良好な反応 vs 不良反応) で定義され、それぞれの共変量 (年齢、性別、最初の 4 つの遺伝的要素) を調整した回帰モデルを使用してテストされました。主成分。 統計的有意性は P < 0.05 で決定されました。 Li+PGS は、ConLi+Gen コホートにおけるリチウム治療反応と、カテゴリー的 (P = 9.8 × 10−12、R2 = 1.9%) および連続的 (P = 6.4 × 10−9、R2 = 2.6%) の両方で正の相関があった。 ）結果。 リスク分布の第 1 十分位に属する双極性障害患者と比較して、第 10 十分位に属する個人はリチウムに有利に反応する確率が 3.47 倍 (95%CI: 2.22 ～ 5.47) 高かった。 結果は、カテゴリー別治療結果については独立コホートで再現されましたが (P = 3.9 × 10−4、R2 = 0.9%)、継続的結果については再現されませんでした (P = 0.13)。 遺伝子ベースの分析により、グルタミン酸とアセチルコリンによって制御される生物学的経路が豊富に含まれる 36 個の候補遺伝子が明らかになりました。 Li+PGS は、治療に対する反応に応じた双極性患者の分類を可能にするため、薬理ゲノム検査戦略の開発に役立つ可能性があります。

双極性障害 (BD) は、世界中の人口の 1% 以上が罹患している重度で、しばしば身体障害を引き起こす精神的健康障害であり、うつ病と躁病の再発エピソードを特徴としています [1]。 BD は 2017 年に 930 万の障害調整生存年 (DALY) を占めており、社会と医療制度に重大な社会的および経済的負担を課しています [2、3]。 BD は、重大な身体的および精神的併存疾患 [1] および自殺のリスクの増加と関連しています [4]。

1949 年にリチウムの気分安定特性が発見されて以来 [5]、リチウムは BD 患者の第一選択療法として広く使用されています [6、7]。 リチウムは病気の急性エピソードの治療に効果があり、将来の躁状態やうつ病の再発リスクを軽減します[8]。 自殺のリスクを軽減することも示されています[9]。 これらの利点にもかかわらず、リチウムの有効性は非常にばらつきがあり、治療を受けた患者の約 30% は良好な反応を示しますが、その 30% 以上は臨床反応がまったくありません [8、10]。 これまでのところ、治療反応におけるこのような不均一性の原因と予測因子は十分に理解されていません。

リチウムに対する反応における大きな個人差には、少なくとも部分的に遺伝的要因が寄与していると考えられている[10、11、12、13、14、15]。 これまでのところ、リチウムまたは治療関連の副作用に対する患者の反応に関連する特定の一塩基多型（SNP）および候補遺伝子を同定した遺伝子研究はわずかしかない[10、11、13、14、15、16]。 台湾双極性コンソーシアムはそれぞれゲノムワイド関連研究（GWAS）アプローチを採用し、リチウム治療反応に関連する GADL1 のイントロンの SNP を発見しました [17]。一方、国際リチウム遺伝学コンソーシアム (ConLi+Gen) は染色体上の遺伝子座を特定しました。 21 [10]、追跡分析により、ヒト白血球抗原 (HLA) 領域内のさらなる変異体が明らかになりました [14、16]。 ConLi+Gen データの遺伝子発現解析では、リチウム応答患者におけるミトコンドリア機能に関与する遺伝子の過剰発現も示され、電子伝達鎖がリチウムの潜在的な標的であることが強調されました [18]。